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    城大研究人员鉴定出刺激乳癌基因活性的超级增强剂

    三阴性乳腺癌 (TNBC) 是一种侵袭性乳腺癌,死亡率很高。目前,化疗是主要的治疗选择,但临床效果并不理想。由香港城市大学 (CityU) 的生物学家领导的一个研究小组已经确定并表征了一组特定的超级增强子,这些超级增强子可以刺激相关的关键癌症基因的活动。

    该研究还发现,删除某些特定的超级增强子可以减少肿瘤细胞的生长。最新发现可能有助于为 TNBC 患者发现新的有效药物靶点,以提高他们的生存机会。

    传统上,癌症研究的重点是识别不同类型乳腺癌的基因突变。相比之下,表观遗传回路如何影响癌症的特征仍然很差。

    虽然基因突变是 DNA 序列的一个或多个部分的变化,但表观遗传变化也会改变基因的 DNA,但不会在序列水平上发生变化。相反,称为表观遗传标记的特殊标记被添加到 DNA 序列或从 DNA 序列中删除,以改变蛋白质在体内的工作方式。并且特定的表观遗传标记包含在超级增强子中。因此,超级增强子的失调,即异常调节,可以诱导癌症驱动蛋白的大量产生并促进癌症形成。

    为了解这些超级增强子如何影响 TNBC 细胞,城大生物医学系癌症生物学家陈月明博士和计算生物学家王欣博士联手主导了这项研究. 他们的研究结果发表在科学杂志《自然通讯》上,题为“通过多组学分析定义三阴性乳腺癌中的超级增强子景观”。

    王博士团队将21个细胞系的多级表观基因组测序数据与4000多个患者样本的基因表达数据和临床信息相结合,利用多组学分析的方法进行深度数据挖掘,构建了特定的超级增强子-靶标监管所有类型的乳腺癌网络。

    我们的综合分析表明,超级增强子的聚集足以表征不同的乳腺癌亚型。重要的是,基于调控网络,我们将基因 FOXC1 确定为癌症生长和转移的关键调节因子,其由 TNBC 特异性超级增强子驱动。FOXC1 可预测患者的生存情况,并有助于开发针对表观遗传回路的治疗策略。”

    众所周知,包括 FOXC1 和 MET 在内的许多关键癌症驱动基因(致癌基因)会促进癌症生长,并且与 TNBC 患者的生存期较差有关。然而,关于这些基因如何在 TNBC 中特异性高表达的情况知之甚少。“我们的网络生物学分析揭示了 FOXC1 作为转移中大量基因的主要调节因子。使用 CRISPR/Cas9 技术,我们进一步直接证明了超级增强子驱动 FOXC1 表达,重要的是,增强了小鼠模型中的癌症生长,”说秦博士。

    通过对内部临床样本进行分析,研究小组还了解到 FOXC1 上调与更高的肿瘤等级、细胞分裂率和肿瘤浸润免疫细胞有关。

    研究人员更进一步,应用整合方法发现了另一个新的 TNBC 特异性基因 ANLN。在之前的研究中,ANLN 已被证明与 TNBC 复发和较差的生存率相关。在这项研究中,研究小组发现ANLN超级增强子的缺失可以降低蛋白质表达和肿瘤细胞的生长。“这些发现证明了利用表观遗传学在 TNBC 中识别新参与者的力量,为发现这种侵袭性乳腺癌的更有效治疗靶点铺平了道路,”Chin 博士说。

    乳癌是女性最常见的癌症类型,香港每年约有 4,600 宗新确诊乳癌病例。在所有乳腺癌中,TNBC 约占 10-15%。与其他类型的乳腺癌不同,TNBC 不表达激素受体(即雌激素受体和孕激素受体)和一种名为 Her2 的蛋白质,这就是其名称“三阴性乳腺癌”的由来。所以TNBC是相当“隐形”的,也很难治愈,因为科学家们还没有在TNBC癌细胞上找到药物攻击的有效“靶点”。

    TNBC 通常在 40-50 岁之间发展,比普通乳腺癌患者年轻。此外,TNBC 转移的时间更短?;颊咄ǔT谥瘟坪?5 年内复发,并且被认为比其他乳腺癌形式具有更差的预后。

    “我们希望我们的研究结果有助于为 TNBC 患者开发有效的药物,以提高他们的生存机会,”Chin 博士说。

    来自城大 BMS 的黄浩和胡建阳是该研究的共同第一作者,秦博士和王博士是通讯作者。这项研究体现了城大的研究小组和卫生机构之间富有成效的多学科合作。来自 BMS 的 Chan Kui-ming 博士和 Zhang Liang 博士共同撰写了这项研究。香港伊利沙伯医院和广西医科大学附属肿瘤医院的科学家也做出了贡献。

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