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        癌症研究表明新药筛选如何使癌症治疗个体化

        哈佛大学路德维希中心的研究人员进行的一项研究展示了如何使用一种称为动态 BH3 分析的药物筛选方法来快速识别现有药物的潜在有效组合,以进行个性化癌症治疗。

        “我们知道癌细胞和健康细胞具有不同的新陈代谢,”路德维希哈佛研究员 Anthony Letai 说,他与前博士后研究员 Veerle Daniels 一起领导了这项研究,发表在当前一期的《科学信号》上。“使用 BH3 分析,我们在从患者身上获得的三阴性乳腺癌细胞中发现了一种特定的代谢依赖性,我们可以用现有药物靶向该细胞,使细胞更容易死亡,并为它们准备第二种靶向药物,然后可以触发它们的死亡。”

        Daniels、Letai 及其同事还表明,该策略抑制了携带患者来源肿瘤的小鼠中三阴性乳腺癌 (TNBC) 的生长。

        尽管肿瘤通常具有它们所依赖的独特代谢适应性,但事实证明,专门针对这些脆弱性的药物具有挑战性。这些药物在临床试验中经常失败,因为它们在用作单一药物时靶向性差或在杀死癌细胞所需的剂量下毒性太大。

        Daniels 说:“我们想知道哪种已知干扰新陈代谢的药物会使 TNBC 细胞更接近死亡,但不会影响正常细胞。” 研究人员推断,这些细胞可以被称为 BH3 模拟物的现有疗法选择性靶向,从而将它们推向边缘。由于初始启动治疗需要低剂量的药物,因此该策略可以降低毒性风险,而这些毒性已经阻碍了靶向癌症代谢的药物的开发。

        治疗通?;嵩诎┫赴杏盏家恢殖莆赴蛲龅某绦蛐运劳?,这是由精心设计的蛋白质机制精心策划的。然而,细胞也会产生抗死亡蛋白,抑制该机制的关键元素。受压细胞是死亡还是存活取决于促死亡和抗死亡蛋白的平衡,癌细胞往往会产生大量的后者来逃避细胞凋亡和抵抗治疗。

        BH3 模拟物抑制抗死亡蛋白,使平衡偏向于细胞自杀。值得注意的是,一种 BH3 模拟物已被批准用于治疗某些血癌,其他此类药物正处于不同的开发阶段。

        Letai 实验室开发的动态 BH3 分析 (DBP) 测量促死亡和抗死亡蛋白的相同平衡,以衡量患者的肿瘤细胞在接触药物后对细胞凋亡的准备情况。因此,它代表了一种潜在的快速且无偏见的方法,可一次筛选数百种药物,以找到最有可能治疗特定患者肿瘤的药物。

        Daniels、Letai 及其同事使用 DBP 研究了一个由 192 种干扰新陈代谢的化合物组成的“库”——这些化合物是在路德维希哈佛联合主任 Joan Brugge 的实验室开发的——它们对正常细胞和 TNBC 细胞的影响。八种干扰了癌细胞的新陈代谢,但让正常细胞不受干扰。

        其中两种药物靶向一种称为 NAMPT 的酶,该酶参与产生 NAD+ 的三种生化途径之一,NAD+ 是一种对新陈代谢至关重要的分子。研究人员表明,一些敏感的 TNBC 细胞系依赖于涉及 NAMPT 的途径。他们还进行了 DBP 筛选,以找出 TNBC细胞在 NAMPT 抑制后存活所依赖的特定抗死亡蛋白。他们使用这些信息来确定与 NAMPT 抑制剂联合使用的最有效的 BH3 模拟药物。

        研究人员使用布鲁日实验室开发的两种源自患者的 TNBC 肿瘤小鼠模型,表明只有携带 NAMPT 依赖性肿瘤的小鼠对 NAMPT 抑制剂和 BH3 模拟物的组合有反应。他们提出,NAMPT 抑制剂被证明作为单一药物毒性太大,可以重新用作与 BH3 模拟物以较低剂量给予的联合疗法。

        “我们总体上表明,我们可以使用 DBP 来找到肿瘤中凋亡启动和特定抗凋亡依赖性的代谢调节剂,从而确定代谢化合物和 BH3 模拟物的强大组合用于治疗,”丹尼尔斯说。

        Letai 的实验室正在使用 DBP 有条不紊地确定用于治疗各种癌症的其他药物组合。因为它是一种功能性药物筛选——只检查给定的药物是否使癌细胞死亡——DBP 不需要事先了解癌症的内部运作或遗传畸变。

        “我们不必局限于只能通过基因突变识别的药物靶点,这只是癌症世界中真正靶点的一小部分,”Letai 说。

        他和他的同事还计划进行一项使用 DBP 的临床试验,以确定针对诊断为骨髓性白血病的个体患者的定制疗法。

        Letai 和 Daniels 指出,路德维希哈佛中心的定期实验室间会议和协作模式对研究的概念、设计和实施至关重要。

        “这是一种结合一组独特专业知识的方式,”乐泰说。“我擅长细胞死亡,不擅长新陈代谢。Veerle 擅长新陈代谢和细胞死亡,但缺乏一些关键工具来进行她的初步筛选,所以我们转向了路德维希哈佛中心的其他成员,他们实际上拥有这些工具。如果我们不在中心,我们就不会意识到这种专业知识,因为哈佛是一个非常大的地方。”

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