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          研究人员发现了可以预防常见药物引起的心律失常风险的新化合物

          包括抗生素、抗恶心药和抗癌药在内的数十种常用药物具有潜在的副作用,即延长触发收缩的电事件、产生不规则的心跳或称为获得性长 QT 综合征的心律失常。虽然在目前的剂量下是安全的,但其中一些药物在较高剂量下可能具有更大的治疗益处,但受到心律失常风险的限制。

          通过计算和实验验证,一个多机构的研究小组已经确定了一种化合物,可以防止心脏电事件或动作电位的延长,从而朝着更安全的使用和扩大这些药物的治疗功效迈出了重要的一步。组合。研究小组发现,这种名为 C28 的化合物不仅可以防止或逆转对动作电位的负面生理影响,而且在相同浓度下单独使用时,不会对正常动作电位造成任何变化。通过合理的药物设计发现的结果于5月14日星期五在线发表在《美国国家科学院院刊》上。

          该研究团队由圣路易斯华盛顿大学麦凯维工程学院生物医学工程教授崔建民领导。Ira Cohen,医学博士,博士,生理学和生物物理学杰出教授,医学教授,石溪大学文艺复兴医学院分子心脏病学研究所所长;以及密苏里大学道尔顿心血管研究中心和数据科学与信息学研究所的物理、生物化学教授邹晓琴。

          有问题的药物以及已从市场上撤出的几种药物会导致心跳 QT 间期延长,称为获得性长 QT 综合征,使患者易发生心律失常和猝死。在极少数情况下,长 QT 也可能由编码离子通道蛋白的基因的特定突变引起,离子通道蛋白传导离子电流以产生动作电位。尽管心脏中存在几种类型的离子通道,但其中一种或多种离子通道的改变可能导致这种心律不齐,每年导致约200,000至300,000例猝死,比中风,肺癌或乳腺癌的死亡还多。

          该团队为这项工作选择了一个特定的目标 IKs,因为它是在动作电位期间激活的两个钾通道之一:IKr(快速)和 IKs(慢)。

          “快速电势在动作电位中起着重要作用,”世界顶级电生理学家之一科恩说。“如果你阻止它,就会产生长 QT,并且你会得到很长的动作电位。IK 非常慢,对正常动作电位持续时间的贡献要小得多。”

          正是这种作用的差异表明,增加 IK 可能不会显着影响正常的电活动,但可以缩短延长的动作电位。

          国际知名离子通道专家崔教授和团队想确定是否可以通过补偿电流变化和通过增强 IK 诱发长 QT 综合征来防止 QT 间期延长。他们在 IKs 钾离子通道的电压感应域上确定了一个可以被小分子访问的位点。

          邹教授是国际公认的专家,专门开发用于预测蛋白质相互作用的新型高效算法,该团队利用 IKs 通道蛋白的 KCNQ1 单元的原子结构,通过计算筛选了一个包含 25 万个小分子化合物的库,其靶向KCNQ1 蛋白质单元的这个电压感应域。

          为此,他们开发了名为 MDock 的软件,以在计算机或计算上测试小化合物与特定蛋白质的相互作用。通过识别小化合物的几何和化学特征,他们可以找到适合蛋白质的化合物——有点像高科技的 3D 拼图游戏。虽然听起来很简单,但这个过程相当复杂,因为它涉及蛋白质和小化合物的电荷相互作用、氢键和其他物理化学相互作用。

          我们知道问题所在,取得巨大进步的方法是找出弱点和挑战并加以解决。我们知道蛋白质的功能和结构细节,因此我们可以使用算法将每个分子在原子水平上与蛋白质对接。”

          邹晓琴,物理、生物化学教授,密苏里大学道尔顿心血管研究中心和数据科学与信息学研究所成员

          邹和她的实验室将潜在化合物与蛋白质 KCNQ1 一一对接,并比较每个化合物的结合能。他们选择了大约 50 名具有非常负面或紧密结合能的候选人。

          崔和他的实验室随后使用邹实验室在计算机上确定的 50 个候选者中的实验确定了 C28。他们通过测量不同浓度 C28 下 IKs 通道的电压依赖性激活的变化来验证对接结果,以确认 C28 确实增强了 IKs 通道功能。他们还研究了一系列转基因 IKs 通道,以揭示 C28 与计算机筛选位点的结合。

          Cohen 和他的实验室在一个小型哺乳动物模型的心室肌细胞中测试了 C28 化合物,该模型表达与人类相同的 IKs 通道。他们发现 C28 可以防止或逆转药物诱导的跨心肌细胞膜电信号的延长,并且在相同剂量下对正常动作电位的影响最小。他们还确定对心房肌细胞没有显着影响,这是药物潜在用途的重要控制因素。

          “我们对此感到非常兴奋,”科恩说。“在许多这些药物中,药物的浓度是可以接受的,在更高的剂量下,它变得危险。如果 C28 可以消除诱导 QT 间期延长的危险,那么这些药物可以在更高的浓度下使用,并且在在许多情况下,它们可以变得更具治疗作用。”

          虽然该化合物需要额外的验证和测试,但研究人员表示,这种化合物或其他类似化合物具有巨大的潜力,可以帮助将二线药物转化为一线药物,并将其他药物重新推向市场。在华盛顿大学技术管理办公室的协助下,他们为该化合物申请了专利,崔成立了一家初创公司 VivoCor,以继续研究该化合物和其他类似的潜在候选药物。2018 年,圣路易斯华盛顿大学的领导力和创业加速计划 (LEAP) 发明家挑战奖由技术管理办公室、临床和转化科学研究所、药物发现中心、药物研发中心资助,加速了这项工作。生物技术研究创新,

          “这项工作是通过一种有效的药物设计方法完成的:基于对结构-功能关系的理解,识别离子通道中的关键位点,使用计算机对接来识别与离子通道中关键位点相互作用的化合物,验证功能调节化合物对离子通道的影响,并证明了在心肌细胞中的治疗潜力,”邹说。“我们的三个实验室组成了一个很棒的团队,没有他们中的任何一个,这都是不可能的。”

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