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    用于设计更有效抗体药物的新机器学习方法

    抗体不仅由我们的免疫细胞产生,以对抗体内的病毒和其他病原体。几十年来,医学也一直在使用生物技术产生的抗体作为药物。这是因为根据锁钥原理,抗体非常擅长与分子结构特异性结合。它们的用途范围从肿瘤学到自身免疫性疾病和神经退行性疾病的治疗。

    然而,开发此类抗体药物绝非易事?;疽笫强固逡宰罴逊绞接肫浒蟹肿咏岷?。同时,抗体药物必须满足许多附加标准。例如,它不应该在体内触发免疫反应,使用生物技术生产应该是有效的,并且应该在很长一段时间内保持稳定。

    一旦科学家们发现了一种与所需分子目标结构结合的抗体,开发过程还远未结束。相反,这标志着研究人员使用生物工程来尝试改善抗体特性的阶段的开始。由位于巴塞尔的苏黎世联邦理工学院生物系统科学与工程系教授 Sai Reddy 领导的科学家们现已开发出一种支持这一优化阶段的机器学习方法,有助于开发更有效的抗体药物。

    机器人不能管理超过几千

    当研究人员以治疗形式(即不仅仅是抗体片段)优化整个抗体分子时,它过去常常从与所需目标结构结合得相当好的抗体先导候选物开始。然后研究人员随机突变携带抗体蓝图的基因,以便在实验室中产生几千种相关的候选抗体。下一步是在其中搜索以找到与目标结构结合最佳的那些。

    “通过自动化流程,您可以在实验室中测试几千个治疗候选药物。但要筛选更多的候选药物实际上并不可行,”雷迪说。通常,该筛选中最好的一打抗体会进入下一步,并测试它们是否符合其他标准。“最终,这种方法可以让你从几千人的群体中识别出最好的抗体,”他说。

    机器学习大大增加了候选池

    Reddy 和他的同事现在正在使用机器学习将要测试的初始抗体集增加到数百万。“可供选择的候选人越多,找到真正符合药物开发所需的所有标准的候选人的机会就越大,”雷迪说。

    ETH 研究人员使用罗氏的抗体抗癌药物赫赛汀为他们的新方法提供了概念证明,该药物已上市 20 年。

    但我们并不打算就如何改进它提出建议——你不能只是追溯更改已批准的药物。我们选择这种抗体的原因是它在科学界广为人知,而且它的结构已发表在开放获取的数据库中。”

    从赫赛汀抗体的 DNA 序列开始,ETH 研究人员使用他们几年前开发的 CRISPR 突变方法创建了大约 40,000 个相关抗体。实验表明,其中 10,000 个与所讨论的目标蛋白(一种特定的细胞表面蛋白)结合良好??蒲Ъ颐鞘褂谜?40,000 个抗体的 DNA 序列来训练机器学习算法。

    然后,他们应用经过训练的算法来搜索包含 7000 万个潜在抗体 DNA 序列的数据库。对于这 7000 万个候选者,该算法预测了相应抗体与目标蛋白的结合程度,从而得出了预计会结合的数百万个序列的列表。

    使用进一步的计算机模型,科学家们预测了这数百万个序列将如何满足药物开发的附加标准(耐受性、生产、物理特性)。这将候选序列的数量减少到 8,000。

    发现改进的抗体

    从计算机上优化的候选序列列表中,科学家们选择了 55 个序列,从中可以在实验室中生产抗体并表征其特性。随后的实验表明,它们中的一些与目标蛋白的结合比赫赛汀本身更好,并且比赫赛汀更容易生产和更稳定。“一种新变体在体内的耐受性甚至可能比赫赛汀更好,”雷迪说。“众所周知,赫赛汀会引发微弱的免疫反应,但在这种情况下,这通常不是问题。” 然而,它是许多其他抗体的问题,并且对于药物开发是必要的。

    ETH 科学家现在正在应用他们的人工智能方法来优化临床开发中的抗体药物。为此,他们最近成立了 ETH 分拆公司 deepCDR Biologics,该公司与早期和成熟的生物技术和制药公司合作进行抗体药物开发。

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