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    查明癌细胞如何变得具有攻击性

    通常是癌症的扩散,而不是原始肿瘤,导致这种疾病最致命的风险。“然而,转移是癌症生物学中最不为人知的方面之一,”医学博士 Kamen Simeonov 说。宾夕法尼亚大学佩雷??尔曼医学院的学生。

    在一项新研究中,由 Simeonov 和兽医学院教授 Christopher Lengner 领导的团队通过跟踪转移细胞的发展,在加深理解方面取得了长足的进步。他们的工作使用胰腺癌小鼠模型和尖端技术来追踪单个癌细胞的谱系和基因表达模式。他们在出现的细胞中发现了一系列攻击性,其中细胞可能在一端留在原发肿瘤处,而那些更有可能移动到新部位并在另一端定植其他组织。

    研究人员发现,在最终转移并在胰腺以外的组织和器官中生长的细胞中,大多数细胞具有共同的谱系。

    “通过构建用于体内探测癌症转移的精确工具,我们能够观察到以前无法获得的信息类型,”Simeonov 说。“我们能够使用这种谱系追踪方法根据细胞的转移程度对细胞进行排序,然后将这些行为差异与基因表达变化联系起来。”

    该小组的研究结果发表在《癌细胞》杂志上,表明不仅基因突变可以推动癌症的扩散;单细胞 RNA 分析结果强调了基因表达模式——哪些基因细胞打开和关闭——在疾病结果中起着关键作用。

    融合新技术

    虽然科学家们已经描述了数百种与驱动正常细胞癌变相关的基因突变,但他们在识别使癌细胞发生转移的突变方面并没有取得同样的成功。

    一种可能性可能是该过程取决于突变以外的因素,或者取决于聚集在一起的如此多的异常以致于签名难以解决。

    为了更好地了解伴随转移的生物学变化,Simeonov、Lengner 及其同事旨在使用进化条形码(也称为 CRISPR 谱系追踪)仔细跟踪这一过程,从而能够重建细胞系谱。他们将其与单细胞 RNA 测序相结合,以获得每个细胞中开启的基因的图片。

    为了追踪谱系,研究人员开发了一种新方法,使用 CRISPR/Cas9 来诱变合成引入的 DNA 序列,作为细胞条形码。然后将这些工程化的癌细胞注射到小鼠体内并使其转移。当癌症在宿主小鼠中发展和扩散时,细胞条形码被 CRISPR/Cas9 随机“编辑”。Simeonov 说,由此产??生的条形码编辑模式可用于“重建癌细胞的系统发育树,因为它们已经在全身扩散和转移。”

    研究人员观察了两只小鼠多个器官的大约 28,000 个癌细胞,研究人员能够看到随着癌症从胰腺扩散到其他器官和组织,每个细胞都开启了哪些基因。他们还追踪了细胞在体内分布的位置,以查看特定谱系是否比其他谱系更容易发生转移。

    “因此,对于所有这些细胞,我们知道它们在体内的位置,我们有一个衡量它们转移程度的指标,然后我们还有它们的转录组,”或 RNA 分子目录,Simeonov 说。

    侵略的光谱

    当研究小组一起检查这些数据池时,他们惊讶地发现大约一半的克隆或不同的癌细胞群仅限于原发肿瘤。

    当他们查看已经扩散的克隆时,他们发现每只小鼠中只有一个优势克隆。

    “令人惊讶的是,尽管使用了一种应该很容易转移的侵袭性癌细胞系,但我们发现一个克隆主导了转移部位,”Simeonov 说。“我们期待克隆之间更加公平。”

    转移灶中的这一优势克隆以及从原发肿瘤扩散的其他克隆的转录组谱彼此不同,并且与局限于原发肿瘤的克隆不同。来自这个侵袭性克隆的基因表达数据显示,它开启了与所谓的上皮间质转化(EMT)相关的基因,该过程被认为赋予癌症一些侵袭性特性。在整个克隆中,研究小组发现细胞在 EMT 谱中占据不同的位置,从表达许多上皮基因到表达许多间充质基因。“细胞似乎存在于一个连续的 EMT 状态中,”Simeonov 说。

    更具攻击性的细胞的遗传特征与人类癌症相关基因有许多匹配,其中一些已预测存活率降低。研究人员还发现,在来自第二只小鼠的一个特别具有攻击性的克隆中,与其他克隆相比,与癌症特性(例如细胞迁移和进出血管的能力)相关的基因家族显着过度表达。

    “这个基因家族的表达似乎在不同的人群中传播,并增强了在可能与 EMT 互补的过程中转移的能力,”Simeonov 说。

    在未来的工作中,Simeonov、Lengner 及其同事希望进一步研究转移过程,同时探索应用这种谱系追踪工具的新途径,例如检查发育过程、干细胞生物学或再生过程。肺或肠组织。

    “我们希望我们的方法能够探索和回答以前无法解决的问题,”Simeonov 说。

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